I. Grille de lecture SPIRIT

L’élaboration d’un protocole de recherche est un processus long et complexe.

Des recommandations ont été établies afin de faciliter son élaboration : SPIRIT (français) 

"afficher la grille SPIRIT en français"

Items recommandés à aborder dans un protocole d’essai clinique et ses documents associés* :
Section/item N° Description
Informations administratives
Titre 1 Titre descriptif identifiant le type d’étude, la population, les interventions, et, si applicable, l’acronyme de l’essai
Enregistrement de l’essai 2a Identifiant et nom d’enregistrement de l’essai. Si ce n’est pas encore fait, nom du registre envisagé
2b Tous les éléments du Système d’enregistrement international des essais cliniques de l’Organisation mondiale de la santé a
Version du protocole 3 Date et identifiant de la version
Financement 4 Sources et types de ressources financières, matérielles et autres formes de soutien
Rôles et responsabilités 5a Noms, affiliations et rôles des contributeurs au protocole
5b Nom et coordonnées du promoteur de l’essai.
5c Rôle du promoteur et des financeurs, le cas échéant, dans la conception de l’étude ; la collecte, la gestion, l’analyse et l’interprétation des données ; la rédaction du rapport ; et la décision de soumettre le rapport pour publication, y compris s’ils auront l’autorité absolue sur l’une de ces activités
5d Composition, rôles et responsabilités du centre de coordination, du comité de pilotage, du comité directeur, de l’équipe de gestion des données, et des autres individus ou groupes qui supervisent l’essai, le cas échéant (voir item 21a pour comité de surveillance des données)
Introduction
Contexte et motifs 6a Description de la problématique de recherche et justification pour entreprendre l’essai, y compris le résumé des études pertinentes (publiées ou non) examinant les bénéfices et risques pour chaque intervention
6b Explication sur les choix des comparateurs
Objectifs 7 Objectifs spécifiques ou hypothèses
Conception de l’essai 8 Description de la conception de l’essai, y compris le type d’étude (par exemple : essai en bras parallèles, en bras croisés, en plan factoriel, en groupe unique), facteur de répartition, et cadre de conception (par exemple : supériorité, équivalence, non-infériorité, exploratoire)
Méthodes : Participants, interventions, et résultats
Contexte de l’étude 9 Description du contexte de l’étude (par exemple : dispensaire, centre hospitalier universitaire) et liste des pays/régions où les données seront recueillies. Coordonnées de l’endroit où la liste des sites d’étude peut être obtenue
Critères d’éligibilité 10 Critères d’inclusion et d’exclusion des participants. Le cas échéant, critères d’éligibilité des centres d’étude et des individus qui assureront les interventions (par exemple : chirurgiens, psychothérapeutes)
Interventions 11a Interventions pour chaque groupe, avec suffisamment de détails pour permettre de les reproduire, y compris comment et quand elles seront réalisées
11b Critères d’interruption ou de modification des interventions assignées à un participant donné (par exemple : changement de posologie médicamenteuse en cas d’effet indésirable, à la demande du sujet, ou en cas d’amélioration/aggravation de la maladie)
11c Stratégies pour améliorer l’observance aux protocoles d’intervention, et procédures de suivi de l’observance (par exemple : restitution de médicaments, tests de laboratoire)
11d Soins et interventions concomitantes pertinentes qui sont autorisées ou interdites pendant l’étude
Résultats 12 Résultats principaux, secondaires, et autres critères, y compris la mesure de variables spécifiques (par exemple : pression artérielle systolique), type de métrique (par exemple : variation par rapport à la mesure initiale, valeur finale, délai avant événement), méthode d’agrégation (par exemple : médiane, proportion), et le moment d’évaluation de chaque résultat.

Une explication de la pertinence clinique des critères de jugement d’efficacité et de sécurité est fortement recommandée
Chronologie de participation des sujets 13 Calendrier des inclusions, des interventions (y compris les périodes d’arrêt et latences d’effet), des évaluations et des consultations pour les participants.

Un diagramme synoptique est fortement recommandé (voir Fig. 1)
Taille de l’échantillon 14 Estimation du nombre de sujets nécessaire pour atteindre les objectifs de l’étude, et comment il a été déterminé, y compris les hypothèses cliniques et statistiques utilisées pour les calculs de la taille de l’échantillon
Recrutement 15 Stratégies pour recruter suffisamment de participants afin d’atteindre la taille prévue de l’échantillon
Méthodes : Affectation des interventions (pour les essais contrôlés)
Attribution :
Séquençage 16a Méthode d’attribution des sujets dans les groupes (par exemple : numéros générés aléatoirement par ordinateur), et liste de tous les facteurs de stratification. Pour réduire la prévisibilité d’une séquence aléatoire, les détails de toute restriction prévue (par exemple : allocation par blocs) doivent être fournis dans un document distinct qui n’est pas accessible à ceux qui recrutent les participants ou assignent les groupes
Mécanisme de dissimulation de l’affectation 16b Mécanisme de mise en œuvre de l’attribution (par exemple : central téléphonique, enveloppes séquentiellement numérotées, opaques, scellées), décrivant les mesures pour dissimuler la séquence jusqu’à ce que les groupes soient affectés
Exécution 16c Qui va générer la séquence d’allocation, qui recrutera les participants, et qui attribuera les participants dans les groupes d’interventions
Insu (masquage) 17a Qui sera mis en aveugle après affectation dans les groupes d’interventions (par exemple : participants à l’essai, professionnels de santé, évaluateurs des résultats, analystes des données), et comment.
17b Si mise en aveugle, circonstances dans lesquelles la levée de l’insu est autorisée, et procédure pour lever l’insu à l’un des participants affectés au cours de l’essai
Méthodes : Collecte, gestion et analyse des données
Méthodes de collecte des données 18a Règles de collecte et d’évaluation des résultats, des données initiales, et des autres données de l’essai, y compris les processus associés pour garantir la qualité des données (par exemple : mesures doublées, formation des évaluateurs) et description des outils de l’étude (par exemple : questionnaires, examens de laboratoire) ainsi que leur fiabilité et validité, si connue. Coordonnées de l’endroit où les formulaires de collecte de données peuvent être trouvés, s’ils ne figurent pas dans le protocole
18b Règles favorisant le maintien des participants et le suivi complet, y compris la liste de tous les résultats devant être collectés pour les participants qui abandonnent ou dévient des protocoles d’intervention
Gestion des données 19 Règles de saisie, de codage, de sécurisation et de stockage des données, y compris les procédures dédiées pour garantir la qualité des données (par exemple : double saisie des données, contrôles de l’étendue des valeurs). Coordonnées de l’endroit où les détails des procédures de gestion des données sont disponibles, s’ils ne figurent pas dans le protocole
Analyses statistiques 20a Méthodes statistiques pour l’analyse des critères de jugement principaux et secondaires. Coordonnées de l’endroit où d’autres détails du plan d’analyse statistique peuvent être trouvés, s’ils ne figurent pas dans le protocole
20b Méthodes pour les analyses supplémentaires (par exemple : analyses en sous-groupe et méthodes d’ajustement)
20c Définition de la population d’analyse en précisant les règles en cas de non-observance du protocole (par exemple : analyse en intention de traiter), et méthodes statistiques pour traiter les données manquantes (par exemple : imputation multiple)
Méthodes : Surveillance
Surveillance des données 21a Composition du comité de surveillance et de suivi ; synthèse de son rôle et du contenu des rapports ; déclaration indiquant s’il est indépendant du promoteur et de ses concurrents ; et coordonnées de l’endroit où plus de détails sur sa charte de fonctionnement peuvent être trouvés, s’ils ne figurent pas dans le protocole. Sinon, exposé des raisons pour lesquelles un comité de surveillance et de suivi n’est pas nécessaire
21b Description des analyses intermédiaires et procédures d’interruption, y compris les personnes qui auront accès à ces résultats intermédiaires et prendront la décision finale de mettre fin à l’essai
Préjudices 22 Règles de collecte, d’évaluation, de transcription et de gestion des effets indésirables identifiés ou spontanément rapportés et des autres effets inattendus relatifs aux interventions ou au déroulement de l’essai
Audit 23 Fréquence et procédures d’audit de la conduite de l’essai, le cas échéant, et si le processus sera indépendant des investigateurs et du promoteur
Éthique et diffusion
Approbation de l’éthique de la recherche 24 Règles de sollicitation de l’approbation du comité d’éthique de la recherche (CER) / comité de protection des personnes (CPP)
Amendements du protocole 25 Règles de communication des modifications majeures du protocole (par exemple : changements des critères d’inclusion, de jugement, analyses) aux partenaires concernés (par exemple : investigateurs, CER/CPP, participants à l’essai, bureaux d’enregistrement de l’essai, revues, régulateurs)
Consentement ou assentiment 26a Qui va recueillir le consentement éclairé ou l’accord des participants potentiels à l’essai ou de leurs représentants légaux, et comment (voir item 32)
26b Dispositions relatives au consentement supplémentaire pour la collecte et l’utilisation des données des participants et des échantillons biologiques dans les études complémentaires, le cas échéant
Confidentialité 27 Comment les informations personnelles des participants potentiels et recrutés seront collectées, partagées, et stockées afin d’en protéger la confidentialité avant, pendant et après l’essai
Déclaration d’intérêts 28 Intérêts financiers et autres conflits des principaux investigateurs de l’essai général et pour chaque site d’étude
Accès aux données 29 Déclaration des personnes qui auront accès à l’ensemble des données finales de l’essai, et divulgation des accords contractuels limitant cet accès aux investigateurs
Soins auxiliaires et post-essai 30 Dispositions, le cas échéant, pour les soins complémentaires et post-essai, et pour l’indemnisation des personnes souffrant de préjudices liés à leur participation à l’essai
Politique de diffusion 31a Règles des investigateurs et du promoteur pour communiquer les résultats de l’essai aux participants, professionnels de santé, public, et autres groupes concernés (par exemple : par publication, rapport dans les bases de données, ou autres moyens de partage de données), y compris les restrictions de publication
31b Principes d’admissibilité des auteurs et recours prévu à des auteurs professionnels
31c Règles, le cas échéant, pour l’accès public au protocole complet, à l’ensemble des données relatives aux participants, et aux programmes d’analyses statistiques
Annexes
Documents de consentement éclairé 32 Modèle de formulaire de consentement et autres documents connexes remis aux participants et aux représentants légaux
Échantillons biologiques 33 Règles de collecte, d’examen de laboratoire, et de stockage des échantillons biologiques pour l’analyse génétique ou moléculaire de l’essai en cours, et pour une utilisation future dans les études complémentaires, le cas échéant

a : Note du traducteur : http://www.who.int/ictrp/fr/

II. Respect des règles éthiques et réglementaires

A. Les structures

  • Rédaction d’un protocole en accord avec la déclaration d’Helsinki / loi de bioéthique (août 2004), notamment 3 principes fondamentaux :
    • Respect de la personne humaine : Toute recherche implique une information juste, complète et accessible au sujet quant aux finalités et aux modalités de l’étude, ainsi qu’aux risques auxquels le sujet pourrait être exposé.Le sujet doit donner son consentement libre et éclairé à sa participation à l’étude.
    • Principe d’utilité : Toute recherche doit amener un « bien ». La balance bénéfice-risque doit être en faveur du bénéfice pour le participant.
    • Principe de justice : Les sujets, égaux en dignité et en droits, doivent être traités de façon équitable.
  • Autorisation de :
    • Comité d’éthique indépendant: en France, CPP  (Comité de Protection des Personnes). En anglais « ethical committee ».
    • Comité institutionnel (Institutional Review Board, IRB), notamment le comité d’éthique de l’hôpital.
    • Assurance souscrite par le promoteur permettant de couvrir les risques pour les participants.
    • Si étude humaine interventionnelle : ANSM, Autorité Nationale de Sécurité du Médicament (ex-AFSSAPS).
    • Si données nominatives ou informatiques permettant l’identification des participants : CNIL, Comité National de l’Informatique et des Libertés.
  • Modalités du consentement du participant :
    • Après information écrite et orale
    • Exprimé de façon oral et écrit
    • Avant l’inclusion
    • Avec un délai de réflexion
    • Retirable à tout moment
    • Recueilli par une tierce personne

B.  Les acteurs

Il existe 5 principaux acteurs pour une étude:

  • Le promoteur : personne physique ou morale qui prend l’initiative de la recherche, qui en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu. Il existe 2 catégories :
    • Les industriels : organismes privés élaborant des protocoles de recherche pour prouver l’efficacité de leur produit.
    • Les institutions (les CHU et CHG, le CNRS, l’INSERM, l’INRETS, l’INRA, l’ANRS…).
  • Les investigateurs : professionnels de santé réalisant la recherche en pratique (inclusion, recueil de données, suivi…).
  • L’Attaché de Recherche Clinique (ARC) et/ou le Technicien d’Étude Clinique (TEC) : assistant de l’investigateur.
  • Le méthodologiste (statisticien) : assure la qualité méthodologique de la recherche (schéma, gestion des données, analyses statistiques…)
  • Le data manager : développe et exploite la base de données afin qu’elle soit utilisable par le méthodologiste.
  • Les volontaires : personnes saines ou malades participantes à l’étude.

C.  La législation

De nombreux textes de loi encadrent la recherche biomédicale :

  • Code de Nuremberg (1964) :
    • Suite aux expérimentations nazies, la communauté internationale s’organise et énonce certains principes fondamentaux :
      • Le consentement volontaire.
      • Le sujet doit être libre, pendant l’expérimentation, d’interrompre celle-ci.
      • Les bases de l’expérimentation doivent être solides scientifiquement.
      • Principe du rapport-bénéfice/risque.
  • Déclaration d’Helsinki (1964) :
    • L’Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré des principes éthiques médicaux et de défense des droits de l’homme applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains et du matériel biologique humain.
    • Elle sera rééditée et améliorée régulièrement.
  • Déclaration de Manille (1981) :
    • Directives internationales pour la recherche biomédicale incluant des sujets humains, parallèlement à la déclaration d’Helsinki, individualisant notamment les sujets à risque (enfant, femme enceinte…)
  • Loi Huriet-Sérusclat (1988) :
    • Loi sur la protection des personnes qui se prêtent à la recherche médicale. S’inspirant de la déclaration d’Helsinki, elle comble un vide juridique français.

Les principaux textes législatifs actuels en France sont les suivants :

  • Déclaration d’Helsinki (2013)
    • Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains.
  • Loi de Santé publique 2004: Loi n° 2004-806 du 9 août 2004
    • Politique de santé publique fixant les conditions des recherches biomédicales pratiquées et organisées en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales.
    • Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006
  • Loi de Bioéthique: la loi n°2011-814 du 7 juillet 2011
    • Activités médicales et de recherche qui utilisent des éléments du corps humain (greffe, assistance médicale à la procréation…).
  • Loi informatique et liberté : Loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 modifiée par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004
    • Protection des personnes quant aux données personnelles.
  • Loi Huriet-Sérusclat : loi n° 88-138 du 20 décembre 1988
    • Protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales.
  • Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil de l’Union européenne du 4 avril 2001
    • Essai clinique de médicaments à usage humain.
  • Décision du 24 novembre 2006, issue de la Directive 2005/28/CE du 8 avril 2005
    • Bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur le médicament.

D. Les instances réglementaires

1. Comité de Protection des Personnes (CPP)

Exercices :

  • Anciennement appelé CCPPRB (Comité de Consultation pour la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale), le code de santé publique lui confère plusieurs rôles (art. L 1123-7) :
    • Scientifique : s’assure de la pertinence globale du projet, de l’adéquation entre les objectifs et les moyens mis en œuvre ainsi que de la qualification des investigateurs.
    • Éthique afin de protéger les participants : il s’assure qu’ils ont reçu une information adaptée sur les bénéfices et les risques de l’étude. Il veille aussi aux modalités de recueil du consentement.
  • Il est composé de 2 collèges (art. R 1123-4) :
    • 1er collège :
      • des personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en matière de recherche biomédicale et des personnes qualifiées en biostatistique ou épidémiologie ;
      • des médecins généralistes ;
      • des pharmaciens hospitaliers ;
      • des infirmier(e)s.
    • 2ème collège :
      • des personnes qualifiées en matière éthique ;
      • des psychologues ;
      • des travailleurs sociaux ;
      • des personnes qualifiées en matière juridique ;
      • des représentants d’associations agréées de malades et d’usagers du système de santé.
  • Il a pour mission d’émettre (R1123-21) :
    • un avis délibératif sur les projets de recherche impliquant la personne humaine (projets de recherche initiale et amendements sur recherche en cours) ;
    • un nouvel avis délibératif dans le cadre du second examen après avis défavorable d’un premier CPP ;
    • un avis consultatif sur l’utilisation d’éléments et de produits du corps humain a des fins scientifiques
    • un avis consultatif sur les projets de recherche visant à évaluer les soins courants.
  • Délais :
Délais de réponse pour une demande d'avis auprès d'un CPP

Délais de réponse pour une demande d’avis auprès d’un CPP

2. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM)

Établissement public français dont la mission principale est d’évaluer les risques sanitaires présentés par les médicaments et plus généralement tous les produits de santé destinés à l’homme.

Elle est aussi l’autorité compétente unique en matière de régulation des recherches biomédicales. Lorsqu’elle est sollicitée pour avis, elle doit répondre dans les 60 jours. L’absence de réponse équivaut autorisation.

  • Rôles :
    • Assurer la qualité et la sécurité des produits et techniques utilisées.
    • Assurer la sécurité des personnes quant aux actes pratiqués.
    • Assurer les modalités de suivi des personnes.
  • Délais :
Délais de réponse pour une demande d'avis auprès de l'ANSM

Délais de réponse pour une demande d’avis auprès de l’ANSM

3. Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS)

Il donne un avis consultatif concernant le traitement des données à caractère personnel dans un délai d’1 mois. Il éclairera le CNIL pour donner son autorisation.

  • Il a pour rôle d’émettre un avis sur :
    • La méthodologie
    • La nécessité du recours à des données à caractère personnel
    • La pertinence de ces données par rapport à l’objectif de l’étude

Vous trouverez le dossier sur le site du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

4. Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL)

C’est une autorité administrative indépendante chargée de veiller à ce que l’informatique soit au service du citoyen et qu’elle ne porte atteinte ni à l’identité humaine, ni aux droits de l’homme, ni à la vie privée, ni aux libertés individuelles ou publiques.

Elle encadre le traitement les données à caractère personnel.

  • Il existe 2 types de demandes :
    • Déclaration simplifiée : pour les études de recherche biomédicale conforme aux critères de la Méthodologie de Référence (MR-001)
    • Autorisation : il existe 3 grandes catégories de traitement (= Loi n°78-17 Titre 2 Chapitre V)
      • Soit en raison des données enregistrées
      • Soit parce qu’ils poursuivent des finalités spécifiques
        • Traitements de recherche médicale
        • Évaluation des pratiques de soin
      • Soit parce que des données vont être transférées en dehors de l’Union européenne

Les dossiers sont accessibles sur le site de la CNIL.

E. Faire les démarches

Les différents régimes d’autorisation :

Recherches interventionnelles
sur la personne humaine		 Recherches biomédicales portant sur un produit de santé

Recherches biomédicales ne portant pas sur un produit de santé

Recherche soins courants

 ANSM (autorisation)
CPP (avis favorable)
CNIL (MR001)ANSM (autorisation)
CPP (avis favorable)
CNIL (MR001)CPP (avis favorable)
CNIL (MR001)
Recherches non interventionnelles sur la personne humaine CER
CNIL
Recherche sur données CER
CNIL
Recherche sur échantillon biologique Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche
CPP
CNIL

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
CNIL : Commission Nationale Informatique et Libertés, (la CNIL a publié une méthodologie de référence [MR001] pour les Recherches BioMédicales)
CER : Comité d’Éthique pour la Recherche
CPP : Comité de Protection des Personnes

Enregistrement d’une étude sur un registre d’essais cliniques

Un essai clinique autorisé (à l’exclusion des essais concernant une première administration à l’homme) doit figurer dans un registre ou répertoire d’essais cliniques mis en place par l’ANSM (article L 1121-15- CSP) sauf refus motivé du promoteur.

Cependant, l’enregistrement d’un essai clinique sur un registre étant souvent une condition requise par les éditeurs de revues pour publication, l’investigateur peut également demander au promoteur d’enregistrer son essai sur un registre américain public (clinicaltrials.gov) après avoir complété le formulaire registre en anglais.

Les répertoires contiennent :

  • des données administratives de la recherche (titre de l’essai, numéro EudraCT ou ID-RCB, statut, identité et coordonnées du promoteur, CPP concerné, coordonnées de l’investigateur principal ou coordinateur)
  • des données descriptives (résumé, état d’avancement, objectif principal, phase si médicament, méthodologie, âge, sexe, principaux critères d’inclusion et d’exclusion, nombre prévu de personnes en France, condition médicale ou pathologie étudiée)
  • des données relatives au traitement administré (médicament expérimental [étudié + comparateur], nom ou le cas échéant, nom de code, substance active, forme pharmaceutique, dosage)
  • les résultats de la recherche.
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